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《转》译

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最近，一篇刊登在Nature Communications的研究报告引起了业内人士的广泛关注。来自中国华大（BGI）和美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员公开了一项最新的研究成果，揭示了一位慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者患病期间染色体模式的改变。令人震惊的是，这一看起来并不复杂的研究着实进行了29年。远在合作伙伴BGI成立之前，NCI就已经开始对这位患有CLL的女士进行跟踪研究。

这篇发表于Nature Communications的研究显示，随着时间的推移，肿瘤在缓慢的生长阶段逐渐发展并在治疗后经历了快速的变化。在肿瘤发展过程中，其基因的表达发生了涉及细胞增殖，迁移，分化和免疫应答等诸多方面的各种变化。

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该研究所描述的患者最初在1972年被诊断为CLL，当时她已经47岁。在她患病的第16年，第22年和第23年，这位勇敢的美国女性共接受了三次细胞毒性药物苯丁酸氮芥的化疗。在患病29年之后的2001年，这位勇敢的美国女性最终死于CLL。

虽然跟踪采样已经结束，但是科学家们对这位CLL患者长时间内基因表达变化的研究却远未结束。在她患病的第8和第28年之间，研究人员于不同时间点收集了这位病人的肿瘤样本并应用SNP微阵列技术对其进行了分析。同时，研究人员对该病人进行了大量的全基因组测序与冷冻淋巴细胞的全基因组单细胞DNA / RNA测序分析。

第一次测试的检测结果显示，通过最初的治疗，该CLL患者体内13号染色体长臂1区4带（13q14）和6号染色体长臂(6q)缺失以及12号染色体长臂(12q)扩增的癌变细胞克隆已经基本清除。

研究人员在该患者疾病的早期阶段检测到了13q14中的2MB基因的缺失，在第一次和第二次化疗之间，这位患者13q14中又出现了12MB基因的纯合缺失。这种更大范围的纯合缺失导致肿瘤抑制因子RB1的完全丧失，研究人员认为这可能是导致患者病情进一步恶化的直接原因。

单细胞RNA-seq的实验结果显示该患者体内FOS，JUN和KLF4三个基因的初始表达上调，在13q14大范围缺失的同时，这三个基因的表达量进一步上升。

第二次化疗之后，患者癌细胞的表达谱则变得更为多样化。尽管第二次化疗在短期内缓解了病人病情，但癌细胞内各基因的具体表达模式再次变得类似于早期CLL的表达模式。包括B细胞受体，EGFR，ERKs和NF-κB在内的多种信号通路也随疾病的进展发生了不同的变化。

研究人员使用一种称为Monocle的算法分析了基因表达发生的短暂变化。此外，该研究的主要作者，NCI的Michael Dean在声明中表示：“在初始治疗后的16年中，患者基因拷贝数变异模式的频繁变化表明癌细胞具有高度适应性。

虽然样本数量的问题在很大程度上限制了该研究的说服力，但研究人员仍然强调，该研究是“迄今为止单个白血病患者最为详细并且最为广泛的遗传分析”。在29年的研究周期中，研究人员通过对单细胞和大量细胞的多DNA和RNA测序方法首次阐明了CLL患者患病和治疗期间的多种基因表达变化。“现在，我们可以基于这一研究结果对肿瘤的不同发展阶段进行分类，以更加深刻的方式研究肿瘤的发展与进化。”研究人员补充说道。

来源：Evolution of multiple cell clones over a 29-year period of a CLL patient

Nature Communications 7, Article number: 13765 (2016)

doi:10.1038/ncomms13765

END

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